19年前，阴医门和鬼医门大战，鬼医门神仙姐姐受伤后在青峰山闭关修养，夜玉媚受伤后落荒而逃。鬼医门传人夏天长大后下山历练，修炼《逆天八针》，以期彻底治好神仙姐姐。下山途中，偶遇江海市天南集团总裁叶梦莹，救她于危难中，便顺理成章搭车来到江海市，寻找三年前私定终身的天才少女乔小乔。

夏天看到花店的生日贺卡上写着“一生最爱，乔小乔（收）”，于是将自己打包出现在乔小乔生日派对上。众人看到从包装箱里跳出来的穿着打扮怪异的夏天，开始议论纷纷。叶少杰更是无比生气，自己为小乔精心准备的生日派对就这么被这个土豹子搅黄了。

夏天告诉乔小乔自己下山一方面是为了找她，另一方面是为了入世历练，修炼逆天八针。乔小乔见夏天在城市无依无靠，将他带到商场改头换面好好改造一番后，带他到自己家中暂住。面对大哥乔东海电话中的指责，乔小乔并没有在意，毕竟叶少杰的生日派对她而言只是对方的一厢情愿。乔东海作为叶少杰的好朋友，为了安抚叶少杰在情绪，在Ktv 陪他喝酒唱歌。夏天入睡之前，发现有人在监视乔小乔的房子，出门寻找后没有找到对方。

乔小乔和柳云曼逛街，共同看上了一个手镯。高名扬欲买下送给柳云曼，被柳云曼谢绝，而夏天拿着乔东海给的20万“遣送费”买下了手镯送给乔小乔。高名扬很是愤怒。柳云曼接到叶梦莹电话得知叶爷爷病情加重前往医院。乔小乔因夏天的自作主张很生气不让夏天喊她老婆，让夏天不要再跟着她，却被人打晕绑架，好在夏天及时赶到，将其救出。

乔东海和叶少杰得知“乔小乔绑架事件”为与夏天有过节的高名扬安排，便决定与他联盟。三人策划待夏天的医馆开业之时制造事故毁了他和他的医馆。夏天医馆开业当天，三位公子哥派人为难夏天，在纠缠斗殴中，夏天遭到阴医门暗算。

夏天遭遇暗算，陷入昏迷。昏迷之中，夏天遇见了一个自称是“他的缘”的女子。在该女子的帮助下，夏天苏醒，但是完全动不了。在苏小灿的帮助下，夏天再次行动自如，他答应叶梦莹给叶爷爷治病，但条件是按“鬼医门”的宗旨，要收取叶家的一半资产。这让想要得到叶家家产的叶少杰很是气愤，在医院阻止夏天叶梦莹等一行人，却无奈打不过夏天。

夏天用逆天八针治好了叶梦莹爷爷的病，为此叶梦莹很感激他。因为两人过于亲密的交谈，使得乔小乔有点吃醋。见夏天竟然莫名其妙完好无损醒了过来，高名扬以及叶少杰乔东海等人打算再次暗中袭击夏天。阴医门的阴十六夜探乔小乔的家，虽被夏天发现，但还是成功脱身，偷走了夏天储物柜中的卷轴。

阴十六拿到秘籍后像黑衣人复命却发现秘籍是假的。丢了秘籍的夏天第二天一大早打电话给苏小灿让他带冷冰冰过来查案，最后却一无所获。夏天和乔小乔在商场外面遭遇滑板青年的袭击，从其口中，夏天得知叶梦莹有危险。当他们赶到游泳馆的时候，叶梦莹昏迷。夏天为叶梦莹疗伤，同时警告他们不要再欺负他和他的朋友。苏小灿知道叶梦莹昏迷是叶少杰所为，带人找叶少杰算账。

夏天和乔小乔吃饭的时候，接到电话说叶爷爷病危了。夏天赶到医院，发现叶爷爷在前一天晚上被人施了毒。夏天告诉了柳云曼阴医门和鬼医门的渊源。为了拯救叶爷爷，夏天不顾自己的能力想要使出逆天第二针，当他看乔小乔对来医院看病的高名扬异常关心的时候，内心很受伤，却因此使出了第二针，将叶爷爷救了回来。但他自己却因为内力耗损严重，昏睡了过去。夏天醒来后，柳云曼约他一起吃饭，恰好被高名扬发现，面对柳云曼的无情，高名扬更加坚定了要干掉夏天的决心。吃饭的路上，为了救柳云曼，夏天替她挡下了阴十六的毒飞镖。

夏天虽然身中毒飞镖，却自我疗伤恢复如常。在柳云曼家，二人共进晚餐。微醺中，柳云曼表白了自己的心意，夏天却说出今天和她吃饭主要是因为他看到小乔对高名扬的感情，所以才会和柳云曼一起吃饭。第二天醒来后，面对二人关系，夏天说会对柳云曼负责。柳云曼送夏天回家，在乔小乔家门口，柳云曼吻别夏天，恰巧被乔小乔看见。叶梦莹带叶爷爷到医馆和夏天商讨支付酬劳的问题，夏天也不知道该怎么办，求救于乔小乔。

高名扬将阴十三的阴气注入叶少杰和乔东海二人体内，致使二人成为傀儡。苏小灿为了更好地保护叶梦莹，缠着夏天教他武功。而作为交换条件，苏小灿带夏天找一个让他懂的女人。面对柳云曼和夏天在一起的事实，乔小乔表面故作坚强，内心却很失落很受伤。夏天放心不下乔小乔，于是到乔小乔家看望她，却被柳云曼催着离开。

冷冰冰找到偷夏天“游戏宝典”的黑衣人就是阴十六。阴十六躲过了冷冰冰的追捕，最后却被她的女主人柳云曼灭口。叶梦莹在公司陷入危险，当一群人正要对她不轨时，苏小灿和夏天赶来，解救了叶梦莹后，夏天意识到中了对方的调虎离山之计，推测乔小乔也有危险。而乔小乔正在家中遭遇叶少杰的强奸。匆匆赶来的夏天制服叶少杰和乔东海，发现二人都已成为傀儡。

夏天制服已成为傀儡的叶少杰和乔东海，高名扬将这一切看在眼里，当他欲出手杀死夏天时，柳云曼将其带走，两人因夏天和逆天八针的事情闹翻，高名扬决定离开柳云曼和阴医门。在夏天的帮助下，冷冰冰知道了阴十六就是赵青青。柳云曼看到夏天和乔小乔一起在江海大学散步，露出了诡异的笑容，假装和高名扬和好，利用高名扬引开冷冰冰，自己劫走了叶少杰和乔东海。

高名扬被柳云曼利用，陷入了冷冰冰和夏天的圈套，阴医门身份败露。经过一番激战，高名扬败下阵来。夏天知道乔小乔尊敬高名扬，不忍对他下重手，放过了他，却遭到高名扬的暗算，高名扬也因此死于冷冰冰枪下。夏天被紧急送到医院，乔小乔、叶梦莹一行人也赶到医院看望夏天。众人商议之后，决定让柳云曼将夏天接到家里照顾。众人离开后，柳云曼试图往夏天的体内输入阴气，希望从他身上得到逆天八针的秘籍，没想到的是，因为高名扬那一刀，夏天竟然武功全废，失去了所有的内力。计划失败的柳云曼非常愤怒和崩溃，转而准备伤害所有爱夏天的人。

乔小乔和叶梦莹收到匿名短信，一同出现在南山。正当二人怀疑这是恶作剧的时候，柳云曼出现了。柳云曼将叶少杰和乔东海带来准备让他们兄妹相残。另一方面，冷冰冰和苏小灿破案查出柳云曼的阴谋，及时赶到南山，却不敌叶少杰和乔东海。正当众人无望之际，夏天再次在柳梦的帮助下恢复功力，出现在众人面前。夏天劝说柳云曼，无果，二人不得不陷入战斗中。柳云曼战败在逆天八针下，垂死之际，拜托夏天救自己的姑姑柳梦，随后选择了跳崖。夏天找到柳云曼留下的地址，发现了一直帮助自己的女子。却不料慢人一步，柳梦被俘。全剧终。